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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 曹瑾怡 颜庭梦 程忻

脑小血管病（small vessel disease，SVD）是导致缺血性卒中（尤其是腔隙性卒中）、认知障碍、血管性痴呆及混合性痴呆的主要病因^[1]。腔隙性卒中患者通常比其他卒中亚型的患者更年轻^[2]，约有三分之一患者出现卒中后认知障碍或痴呆^[3]，导致日常生活和工作能力受限。然而，腔隙性卒中及SVD相关认知功能下降尚无有效治疗措施。目前研究认为，腔隙性卒中多由穿支动脉内皮细胞功能障碍引起，表现为血管舒张受损、僵硬、通透性增加^[1]。西洛他唑（PDE3抑制剂）和单硝酸异山梨酯ISMN（NO供体）可改善血管扩张、减轻炎症反应、稳定内皮细胞，从改善血管内皮细胞功能^[4]。

西洛他唑在亚洲广泛用于卒中预防，出血风险低，可减少卒中再发^[5]；单硝酸异山梨酯在冠心病中广泛使用，但在缺血性卒中领域应用证据很少^[6]。LACI-1研究结果表明，腔隙性卒中患者在西洛他唑和ISMN剂量递增的短期给药期间耐受性良好，证实了这两个药物的短期安全性^[7]。

2023年2月9日，Joanna M Wardlaw教授和Philip M Bath教授公布了LACI-2试验的主要研究结果。

LACunar Intervention Trial-2（LACI-2，ISRCTN 14911850）是一项由研究者发起的前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、2×2析因设计的Ⅱb期临床试验，旨在评估西洛他唑与单硝酸异山梨酯在预防脑小血管病方面的可行性、服药依从性、药物耐受性和安全性，从而为Ⅲ期临床试验提供数据。

主要纳入标准：

1.年龄＞30岁，日常生活能力独立（mRS＜2），知情同意；

2.临床表现为腔隙性卒中综合征；

3.脑部CT/MRI表现：

a.与症状相关的近期皮层下小梗死/腔隙性梗死相符，

b.若未见病灶，则没有替代的病理学作为卒中病因（无脑出血、无皮层梗死）；

4.从卒中发病到随机化分组无时间限制。

受疫情影响，研究最终纳入363位受试者，1年随访率超95%，并且提示良好的药物耐受性（94.5%）和安全性（出血事件发生率1.1%，死亡事件发生率1.1%）。各组的基线指标（认知水平、NIHSS评分、发病到给药时间等）均衡可比。

复合终点（卒中/TIA复发、心梗、认知障碍、mRS>2、死亡）：两药联用可以降低复合终点aHR 0.58 （0.36，0.92），p=0.02。

卒中复发单一结局：单独使用单硝酸异山梨酯可降低复发风险aOR（0.23， 0.07~0.74），p=0.014。

12个月功能残障（mRS）单一结局：两药联用可对独立生活能力有积极影响 aOR 0.51 （0.28，0.93），p=0.028。

12个月认知结局（7个等级变量）：单独使用单硝酸异山梨酯 acOR 0.55（0.36~0.81）或两药联用acOR 0.44（0.23~0.85）均可改善12个月后的认知水平。

参考文献：

[1] WARDLAW J M， SMITH C， DICHGANS M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications [J]. The Lancet Neurology， 2019， 18（7）: 684-96.

[2] JACKSON C A， HUTCHISON A， DENNIS M S， et al. Differences between ischemic stroke subtypes in vascular outcomes support a distinct lacunar ischemic stroke arteriopathy: a prospective， hospital-based study [J]. Stroke， 2009， 40（12）: 3679-84.

[3] MCHUTCHISON C A， CVORO V， MAKIN S， et al. Functional， cognitive and physical outcomes 3 years after minor lacunar or cortical ischaemic stroke [J]. Journal of neurology， neurosurgery， and psychiatry， 2019， 90（4）: 436-43.

[4] BATH P M， WARDLAW J M. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease: a review of potential interventions [J]. International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society， 2015， 10（4）: 469-78.

[5] TOYODA K， UCHIYAMA S， YAMAGUCHI T， et al. Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan: a multicentre， open-label， randomised controlled trial [J]. The Lancet Neurology， 2019， 18（6）: 539-48.

[6] Efficacy of nitric oxide， with or without continuing antihypertensive treatment， for management of high blood pressure in acute stroke （ENOS）: a partial-factorial randomised controlled trial [J]. Lancet （London， England）， 2015， 385（9968）: 617-28.

[7] BLAIR G W， APPLETON J P， FLAHERTY K， et al. Tolerability， safety and intermediary pharmacological effects of cilostazol and isosorbide mononitrate， alone and combined， in patients with lacunar ischaemic stroke: The LACunar Intervention-1 （LACI-1） trial， a randomised clinical trial [J]. EClinicalMedicine， 2019， 11: 34-43.