流感病毒破坏了患者的天然免疫及细胞免疫屏障，导致患者对真菌易感。流感病毒通过气道进入人体后，首先破坏气道局部的纤毛黏液屏障，使纤毛对曲霉菌的物理清除作用减弱，并导致巨噬细胞和中性粒细胞功能失调。此外，流感病毒可造成淋巴细胞数目及CD4细胞水平相应降低，导致细胞免疫功能异常，从而对真菌易感。流感后继发侵袭性肺曲霉病（IPA）患者的淋巴细胞水平更低。

我们开展的一项小样本量前期研究纳入了18例流感合并IPA患者，与单纯重症流感病毒肺炎患者相比，重症流感相关IPA（IAA）患者血浆Th1分泌的促炎因子水平下降（IFN-γ、IL-2），Th2分泌的抑炎因子水平增高（IL-4、IL-10），Th1与Th2细胞正常反应及比例失衡，抑炎因子分泌亢进，从而使此类患者处于一种相对的免疫麻痹状态，可能是导致IAA的机制之一。

近年来，随着微生物学诊断技术的进步和临床医生意识水平的提高，IAA病例数量呈增长趋势，但目前针对该病的相关研究仍较少。当前关于IAA仍有很多需要解决的问题，例如：IAA的流行病学？什么样的流感患者容易合并IPA，危险因素有哪些？IAA的临床/实验室检查特点——如何早期诊断？IAA的预后预测因素？抗真菌治疗时机如何把握？

目前最大的关于ICU中IAA患者的研究结果发表于2018年Lancet Respir Med杂志上，该研究纳入了7个流感季、7家ICU、共432例重症流感病毒肺炎患者，研究显示这些患者中IAA发生率约为19%，90天病死率高达51%。

中日医院关于2017—2018年和2018—2019年两个流感季收治的重症IAA发病率/病死率的数据也提示，IAA的发生率高达31%，病死率为59%，这可能与我们收治的患者病情较重，而且多数是其他医院ICU转入有关。

上述大型临床研究（Lancet Respir Med, 2018）通过多因素分析得出流感病毒本身其实就是IAA的危险因素。此外，曹彬教授团队针对2009年11月至2016年5月这7个流感季流感后曲霉感染开展了一项单中心回顾性研究，该研究纳入了2900例流感患者，通过趋势图发现，流感发病高峰与相应年度曲霉感染趋势具有一致性，这也从侧面说明了流感本身与IAA的发生密切相关。

2009—2010年H1N1流行季的一项单中心小样本回顾性研究纳入ICU内重症流感患者，结果发现，入ICU前大剂量糖皮质激素应用是继发IAA的独立危险因素。上述大型临床研究（Lancet Respir Med, 2018）中的多因素分析也提示了男性、APACHEⅡ评分高、入ICU前28 d内应用糖皮质激素是IAA的独立危险因素。

一篇近年来相对比较大型的综述纳入了截至2018年6月共128例的IAA患者，发现高达72%的患者可能存在影响患者免疫状态的基础疾病。我们自己的研究纳入了2017—2018年流感季重症流感和文献中IAA患者，分析了这些患者的临床特点及危险因素。单因素分析发现，男性、年龄大、病情重、免疫抑制因素（肿瘤、使用免疫抑制剂及激素）等具有统计学差异；实验室及影像学检查发现白细胞增高、淋巴细胞计数降低、影像学有相关特征性表现对IAA有一定的提示作用。多因素分析发现，白细胞增高、入ICU后应用糖皮质激素、CT提示多发结节和空洞是IAA的独立危险因素。

微生物学依据是诊断IAA的“金标准”，如下呼吸道标本培养、血、BALF GM、PCR、LFD，但在获取微生物学证据前，IAA患者的影像学和气管镜检查会有一些相对特异的表现，可以帮助我们寻找蛛丝马迹，以便早期开始治疗。

IAA的影像学特征具有提示意义，其影像学一般是在磨玻璃影背景上新发的结节和斑片影，病变特点是沿着支气管血管束分布，而典型的空洞和新月征不多见。

大片实变影也相对特异，且提示预后差！

IAA患者气管镜下典型表现是气道黏膜明显充血水肿，气道黏膜表面白色假膜附着，气道狭窄及痉挛比较明显。

气管镜检查的重要意义在于：①观察气道病变特点和范围；②有助于获取高质量的下呼吸道标本，提高真菌培养阳性率；③获得BALF，以辅助早期诊断（BALF GM试验等）；④由于IAA患者气道黏膜病变严重，气道明显狭窄，所以患者大多存在严重的痰液引流不畅问题，通过气管镜下吸痰，可以加强痰液引流，能够在一定程度上改善患者预后；⑤可以通过气管镜进行气道内给药。

来自欧洲7个国家、美国和中国台湾的29名专家就IAA的诊断标准发布了专家共识，并于2020年发表在Intensive Care Medicine杂志上，他们将IAA明确分为两型，即曲霉菌性气管支气管炎和侵袭性肺曲霉菌病，这一标准也高度强调了气管镜的重要性。无论是气管镜镜下的表现，还是气管镜获取的BALF标本进行GM试验或曲霉培养，均是诊断标准中非常重要的条目。

未完待续

来源：重症肺言 作者：黄琳娜