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【深度好文】ARNI的崛起及其在心衰中的应用前景(二)

2022-03-22作者:论坛报沐雨综述
心力衰竭原创

新药研发的又一典范,

临床研究的循证之路


作者:南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院) 黄峻



一部跌宕起伏的研发历史


一项堪称经典杰作的临床研究


临床试验的设计“精妙”有时可发挥重要作用,起到锦上添花,画龙点睛之效。PARADIGM-HF研究值得学习。


阳性对照药的选择十分精准

该研究中的对照药依那普利,是心衰领域最早应用、随机对照临床试验(RCT)最多的ACEI。其10mgbid的剂量也确为既往研究证实的目标剂量,具有“公认性”。但依那普利毕竟廉颇老矣,在现代临床实践中疗效差强人意。显然,这是一个合适而非强劲的对手。ARNI的主要成分是ARB缬沙坦,为什么不选缬沙坦或同类药作为对照?也讲得通,迄今ACEI/ARB两者在心衰治疗中被视为“等效”。既往两者头对头比较的临床试验(如CHARM等)结果表明,其疗效不相上下。严格讲,在非劣效性设计的研究中阳性结果只能表示ARB疗效不逊于ACEI,可能旗鼓相当,抑或稍有欠缺,但肯定不是占优。还可以肯定的是,ACEI的不良反应肯定多于ARB。因此,对照药选得好。


设计独具匠心,妙笔生花

随机前有一个长达8~12周的导入期(筛选期),治疗药ARNI和对照药依那普利均需要逐渐递增至目标剂量,耐受者才被纳入。两药均可引起血钾升高、肾功能受损,尤其可导致血压下降。导入期的设置,排除了不能耐受上述不良反应的患者,从而降低脱落率,提高研究质量,自然很有道理。不过,细想一下,导入期中退出的原因,以血压降低较多见。ARNI的目标剂量中缬沙坦含量约为高血压常规剂量的翻倍;沙库巴曲使NPs增加,可产生明显利尿和降压作用。显然,ARNI和依那普利相比,发生低血压的可能性更大,出现电解质紊乱的机会也更多,不可避免会使导入期排除的患者更多。导入期淘汰率10%~20%。因此,研究结果可能会高估ARNI疗效和低估不良反应,从而突出其疗效。


主要终点的选择极具眼光,
富有雄心和胆识

几乎所有有关HFrEF的RCT,均将心血管死亡和心衰住院作为复合终点。


PARADIGM-HF试验亦如此,但纳入病例数的计算,却仅依据心血管死亡,即要有足够的统计学上的把握度,可以检出两组在心血管死亡率上的显著差异,期望研究结果可确凿无疑地证实ARNI对依那普利的优势,从而夯实其优先应用的地位。


这种设计大家都想得到,但未必做得到,因为样本量几乎要翻倍,需要纳入逾8千例患者。由于研究以事件为驱动,纳入纽约心脏学会(NYHA)心功能Ⅱ级和Ⅲ级(以Ⅱ级为主)的心衰患者,心衰住院和心血管死亡的发生率,一般约(2~3)∶1,故前者会更早地达到预设目标,有可能造成主要复合终点阳性,而更受关注的心血管死亡率的差异,却未达到统计上的显著性。这样的结果是富有经验和精明的设计者必定要规避的,防止新药虽有效看似平庸。


精妙的设计,得到丰硕的回报

PARADIGM-HF结果公布时,会场正面巨大显示屏上那个统计值P小数点后面的8个次出现,传递了清晰无误的信息:ARNI优于依那普利,显著降低心血管死亡20%,研究的阳性结果具有无可辩驳的可靠性和确定性。随后短短几年,该药在大多数国家上市,美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)的心衰指南均推荐该药替代ACEI/ARB。研究者的雄心大获成功,试验的结果将ARNI推上了“神坛”,后来居上,成为心衰药物灿烂群星中最明亮的那颗金星。



未完待续


篇章目录

1、一部跌宕起伏的研发历史

2、一项堪称经典杰作的临床研究

3、一种值得赞赏的砥砺进取、精益求精的探索精神

4、一些留待思考和解决的疑虑

5、一段令人回味的新药临床评价和应用的历史

6、一道令人思索的考题:现代心衰治疗中ARNI的地位和前景



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