男，36岁。2024年9月30日因“咳嗽咳痰8个月，加重伴呼吸困难、乏力、皮疹10余天”入院。

现病史

患者于8月前无明显诱因出现咳嗽，干咳为主，未重视。4月前咳嗽加重，咳黄灰色黏痰，乏力、纳差、活动后气短，伴味觉丧失，口腔黏膜可见白色膜状物附着。遂就诊于外院，胸部计算机体层摄影（CT）示双肺支气管扩张伴感染。予以左氧氟沙星抗感染、氨溴索化痰等治疗，咳嗽、咳痰略有减轻。3月前出现发热，T_max 38.5℃，咳嗽、咳痰加重，伴明显乏力、活动后气短。外院血气分析（未吸氧）示pH 7.55、PCO₂ 27.7 mmHg、PO₂ 55 mmHg，胸部CT示双肺支气管扩张伴多发炎性病变。于当地医院住院，予以莫西沙星抗感染治疗9天，后患者体温降至正常，咳痰量减少，但呼吸困难、乏力、纳差改善不明显。

2月前患者自觉活动后气短明显加重，复查胸部CT示双肺炎性病变可能、较前部分新发，范围扩大（图1）。遂于我院住院治疗，气管镜肺泡灌洗液检出诺卡菌、黄曲霉菌，予以复方磺胺甲噁唑联合伏立康唑抗感染治疗1月余，咳嗽、咳痰症状减轻，呼吸困难基本改善。复查胸部CT示双肺炎症病变明显吸收（图2），出院后继续口服复方磺胺甲噁唑、伏立康唑抗感染治疗。

10余天前患者再次出现痰量增多，为黄灰色痰，吸氧状态（2~4 L/min）下仍感气短，日常生活不能自理，躯干、四肢及头皮均可见水泡样皮疹及红色丘疹，同时伴瘙痒。就诊于我院急诊，胸部CT示双肺支气管扩张，双肺多发斑片状渗出影，较前进展（图3）；血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭，为进一步诊治以“支气管扩张症伴感染”收入呼吸科。患者自发病以来，精神、食欲差，睡眠差，大便不规律（便秘、腹泻交替），小便不畅（尿潴留、尿失禁交替），体重近半年下降8 kg。

既往史

胸腺瘤病史4年，2020年10月于外院行手术切除，病理示B2型胸腺瘤，术后2月复发，后行3周期化疗、21次放疗。2022年7月胸腺瘤右侧胸膜转移，再次行3周期化疗，21次放疗，末次放疗时间为2023年4月1日。2023年2月诊断重症肌无力，予以丙种球蛋白7天、醋酸泼尼松维持治疗9个月（初始剂量60 mg/d，逐渐减量，现停药10月余）。2023年5月诊断李斯特菌脑膜炎，已治愈。2023年10月诊断焦虑抑郁症，躯体化症状明显，伴严重睡眠障碍，曾行电休克治疗，改善不佳，现口服西酞普兰5 mg 每晚一次。

个人史及家族史

无吸烟、饮酒史。个人史、婚育史及家族史无特殊。

体格检查

体温36.0℃，心率136次/分，呼吸频率20次/分，血压120/68 mmHg。营养不良，极度消瘦，体质指数（BMI）12.5 kg/m²。慢性病容、表情淡漠、反应迟钝。头面部散发水疱，部分可见脐凹。躯干部散发红斑、丘疹、丘疱疹，部分破溃、结痂。左上肢皮肤破溃、结痂。左手手掌肿胀，水疱、破溃。双手指缝多发水疱。双下肢少量红斑，丘疱疹。左前臂伸侧面皮肤破溃（图4）。双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。舟状腹，无压痛、包块，肠鸣音正常。

辅助检查

图1 胸部CT（2024年7月）

图2 胸部CT（2024年8月）

图3 胸部CT（2024年9月）

图4 患者全身多发水疱，伴局部破溃、结痂

初步诊断

①支气管扩张症伴感染；② 侵袭性肺曲霉菌病、诺卡菌病；③ 重症肌无力；④ 焦虑抑郁状态；⑤ 睡眠障碍；⑥ 胸腺瘤术后、复发后放化疗后。

入院检查

血气分析（鼻导管吸氧5 L/min）示pH 7.44，PCO₂ 35 mmHg，PO₂ 95 mmHg，乳酸2.63 mmo/L，氧合指数231 mmHg。血常规示白细胞12.56×10⁹/L，红细胞4.0×10¹²/L，血红蛋白132 g/L，血小板201×10⁹/L，中性粒细胞百分数82%。降钙素原0.408 ng/ml。免疫球蛋白七项示补体C3 0.66。生化检验示白蛋白21.3 g/L，丙氨酸氨基转移酶54 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶62 U/L，乳酸脱氢酶 259 mmol/L，钠123.6 mmol/L，肌酐33 μmol/L。肌炎抗体谱10项示抗Ro-52抗体弱阳性（+），抗Mi-2抗体阳性（++），抗PL-12抗体阳性（++）。痰液靶向二代测序（tNGS）示大肠埃希菌、水痘带状疱疹病毒。淋巴细胞亚群、G（1,3-β-D葡聚糖）试验、GM（半乳甘露聚糖）试验、曲霉菌免疫球蛋白（Ig）G及凝血功能未见异常。

患者支气管扩张症伴感染诊断明确，院外抗感染效果不佳，病情进展；且该患者为胸腺瘤切除术后，曾长期口服醋酸泼尼松治疗，考虑合并免疫缺陷或免疫受损，气管镜肺泡灌洗液提示诺卡菌、黄曲霉菌，予以复方磺胺甲噁唑联合伏立康唑抗感染、补充丙种球蛋白后好转。

本次住院前咳嗽、咳痰加重，伴气短，复查胸部CT提示双肺支气管扩张，结节影及树芽征范围增大，痰病原学检测出大肠埃希菌、水痘带状疱疹病毒，考虑病情加重，继续予以复方磺胺甲噁唑、伏立康唑，并联合美罗培南抗感染、更昔洛韦抗病毒治疗。但患者咳嗽、咳痰未见好转，呼吸困难加重，氧合指数下降至186 mmHg，遂转入呼吸重症监护病房（RICU）治疗，予以经鼻高流量氧疗（氧浓度60%，流速30 L/min）。此外，患者合并有明显的肺外表现，如面色晦暗、消瘦、营养状况极差；大便不规律（便秘、腹泻交替）；小便不畅（尿潴留、尿失禁交替）；全身散在斑丘疹及水疱，皮疹进行性加重，上肢大面积皮损；严重睡眠障碍，几乎无法入睡，每日睡眠时间仅2~3小时，且伴有谵妄。

患者多系统受累情况

皮肤 全身皮疹，皮肤水疱形成；左上肢剥脱性皮损，双手掌大疱性皮损（皮肤科会诊初步考虑水痘，予以静脉滴注更昔洛韦抗病毒、外用抗病毒药物，但症状无改善，且进行性加重）。

神经系统 ① 自主神经症状为多汗、便秘、腹泻、尿失禁、尿潴留、窦性心动过速及体重下降；② 周围神经症状为肌肉抽搐、痉挛及肌束颤动；③ 中枢神经症状为睡眠障碍、谵妄、躁动、记忆障碍、定向力障碍、认知障碍、不自主运动、生动性幻觉及精神障碍（头颅CT未见脑梗死、脑出血；精神卫生研究所会诊考虑抑郁症躯体化症状，给予西酞普兰口服，但患者上述神经系统症状无改善，并进行性加重）。

第一次全院联合会诊综合建议

患者胸腺瘤术后，曾合并重症肌无力，此次神经系统症状包括自主神经、周围神经及中枢神经等，须考虑中枢神经系统感染（如病毒性脑炎），不排除自身免疫性脑炎，进一步完善腰椎穿刺术，留取脑脊液送检病原学检测，同时送检血清及脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体、乙酰胆碱受体（AChR） 抗体等检验，还须行肌电图、脑电图等检查。皮损除考虑水痘外，须鉴别天疱疮。因患者存在免疫状态紊乱，会诊建议行正电子发射体层摄影（PET）-CT明确是否存在胸腺瘤复发所导致的免疫状态紊乱。

进一步完善相关检查

脑电图 重度异常脑电图。

肌电图 神经源性损害。

睡眠监测 W期、N1期（清醒期），约92.8%。

脑脊液常规 压力80 cmH₂O，无色透明，细胞总数216/μl，白细胞数2/μl。

脑脊液生化 氯125 mmol/L，葡萄糖2.85 mmol/L，脑脊液总蛋白172 mg/dl。

脑脊液二代测序 水痘带状疱疹病毒，序列数18。

血自身免疫性脑炎24项 抗接触蛋白偶联蛋白（CASPR）2抗体阳性（滴度1∶32）、AChR阳性。

PET-CT 胸腺瘤术后，右侧胸膜多发增厚伴代谢增高，右肺门叶间胸膜处代谢增高结节，考虑转移，扫及全身多发肌肉代谢不同程度增高，考虑重症肌无力所致肌肉代偿性摄取可能（见图5） 。

第二次全院联合会诊综合建议

神经内科 患者神经系统症状累及自主神经、中枢神经以及周围神经，脑脊液二代测序可见少量带状疱疹病毒，虽然提示病毒性脑炎可能，但此病多为自限性，且当前已无发热、脑膜刺激征等病毒性脑炎相关症状及体征，病毒性脑炎不能解释病情全貌。目前CASPR2抗体、AChR抗体均阳性，提示自身免疫性脑炎、重症肌无力，结合患者肌纤维抽搐、自主神经紊乱、睡眠异常以及生动性幻觉等神经、精神症状，PET-CT证实胸腺瘤复发，符合罕见病莫旺综合征（Morvan syndrome）诊断，此病为副肿瘤综合征一部分，常继发于胸腺瘤。治疗上首选糖皮质激素，同时联合丙种球蛋白及溴吡斯的明。患者一般情况较差、体重轻，糖皮质激素冲击治疗风险较高，且无证据表明糖皮质激素冲击对自身免疫性脑炎更有优势，建议泼尼松0.5~1 mg/（kg·d），并予以丙种球蛋白及溴吡斯的明治疗。

皮肤科 患者全身皮疹的初期表现符合水痘带状疱疹病毒感染，更昔洛韦足疗程治疗后症状无改善，且逐渐加重。皮损为大疱样改变，结合患者胸腺瘤复发、副肿瘤综合征，考虑副肿瘤性天疱疮可能性大。

肿瘤化疗科 患者胸腺瘤复发诊断明确，目前美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分4分，无法进行放化疗。肿瘤多发转移，共病较多，手术切除困难，建议以内科综合治疗为主。

呼吸科 回顾患者的病史及影像学资料，支气管扩张症在半年内出现，进展速度高于经典的感染后支气管扩张症，且目前亦不支持自身免疫性疾病、遗传性疾病等继发的支气管扩张症，胸部CT除了支气管扩张外，可见马赛克征、树芽征，应考虑闭塞性细支气管炎。文献显示，闭塞性细支气管炎常见于肺移植术后，此外可发生于30%的副肿瘤性天疱疮患者。

图5 PCT-CT影像

图6 胸部CT（治疗后1周）

图7 患者左上肢及手部皮损愈合（治疗后1个月）

最终主要诊断

①胸腺瘤术后复发，胸膜转移；② 副肿瘤自身免疫多器官综合征（闭塞性细支气管炎、自身免疫性脑炎-莫旺综合征、副肿瘤性天疱疮、重症肌无力）。

诊疗转归

予以甲泼尼龙32 mg/d、溴吡斯的明30 mg/d、丙种球蛋白15 g/d（共7天）。3天后，患者神经系统症状明显改善，夜间睡眠时间可持续5小时以上；吞咽功能恢复，可进食普通饮食；左上肢皮肤渗出明显减少。1周后，复查胸部CT（图6）示双肺渗出性病变、细支气管炎较前吸收。半月后，患者体重增加8.5 kg，逐渐恢复生活自理能力。1月后，左上肢及手部皮损愈合、遗留少量色素沉着，躯干皮疹愈合（图7），可在室内自主缓慢步行。

随访

半年后，患者已恢复社会功能（图8），活动耐力基本正常。目前口服泼尼松10 mg/d，他克莫司1 mg/d。

图8 患者回归正常生活

胸腺瘤引起的自身免疫性多器官综合征为罕见病。自身免疫多器官受累包括副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎、副肿瘤性神经疾病（如重症肌无力、获得性神经肌肉病、脑炎、莫旺综合征）、炎症性肌病、红斑狼疮、自身免疫性肝炎等。该病起病隐匿、病程长，可发生在肿瘤诊断前或治疗后，因涉及多系统，故确定诊断复杂且困难。重症肌无力为胸腺瘤常见的副肿瘤综合征表现，但胸腺瘤引起自身免疫性多器官综合征非常罕见，通过检测特定自身抗体包括重症肌无力的AChR抗体，以及获得性神经肌肉病、莫旺综合征或自身免疫性脑炎的CASPR2抗体、电压门控钾通道复合物蛋白（VGKC）抗体等，或进行皮肤病理活检，对该病具有诊断价值。

本病例以支气管扩张症伴感染为主要表现就诊于我院呼吸科，第一次出院后在随诊过程中出现严重的皮肤受累，且该患者在胸腺瘤复发后出现愈发加重的多发性神经、精神症状，不能以支气管扩张症的常见病因（如感染、变应性支气管肺曲霉病、常见的结缔组织病、免疫缺陷、先天性或遗传性疾病）进行解释，故而考虑胸腺瘤相关的副肿瘤综合征可能。经多学科会诊，检测到患者血液中存在特征性的CASPR2抗体和AChR抗体阳性，进而得以确诊。该病治疗手段包括激素、免疫抑制剂、丙种球蛋白和血浆置换等，本例患者经口服激素、丙种球蛋白及溴吡斯的明治疗后，多系统损害迅速改善，包括皮损愈合、睡眠状况改善、神经系统症状缓解、体力活动逐渐恢复、肺部病灶减轻以及体重增加等，结合患者治疗反应，支持最终诊断。

本栏目与北京大学第三医院呼吸与危重症医学科合作

特约栏目主编 孙永昌

特约编委 梁瀛