长久以来血友病全部治疗思路，建立在 “缺哪一种凝血因子，就补充哪一种” 的核心逻辑之上。这套逻辑已经挽救无数患者生命，极大改善生存现状，但在漫长临床实践当中，固有短板不断暴露。频繁静脉输注对于血管条件差的低龄群体带来巨大穿刺负担；部分人群即便坚持规范因子预防，依旧会反复发生出血；一旦产生抑制物，外源补充的因子直接被抗体中和。这些现实困境，推动行业跳出单纯补充缺失蛋白的固有框架，走向调节体内凝血‑抗凝整体平衡的全新思路，也就是非因子治疗赛道。非因子治疗不直接补充血友病患者体内缺失的 Ⅷ 或者 Ⅸ 因子，通过干预体内天然凝血调控通路，提升整体凝血酶生成潜能，以此达到降低出血频率的目的。当前主流技术路线分为两大方向，分别为模拟辅因子功能，以及拮抗体内天然抗凝抑制物质，两类路径作用靶点、分子机理、给药特征各有区别。

双特异性抗体是模拟辅因子通路代表性药物，以 A 型血友病为适用对象。生理状态之下，活化凝血因子 Ⅷ 作为桥梁分子，把活化 Ⅸ 因子和 Ⅹ 因子拉近，加速 Ⅹ 因子活化进程。A 型血友病患者，缺少具备活性的 Ⅷ 因子，这个桥梁作用消失，凝血瀑布放大步骤受阻，凝血酶生成总量不足。双特异性抗体分子设计上，可以同时结合活化 Ⅸ 因子与底物 Ⅹ 因子，复刻原本 Ⅷa 的桥梁功能，绕开体内 Ⅷ 因子缺失问题，推动凝血反应继续向下进行。该分子属于抗体类制剂，通过皮下注射给药，药物在体内代谢半衰期长，可以实现较长给药间隔。最为关键的一点，该分子发挥作用不依赖内源或者外源 Ⅷ 因子，即便体内存在针对 Ⅷ 因子的抑制物，依旧可以产生保护效果，这对于合并抑制物的 A 型血友病群体具备划时代意义。

第二条重要技术路径为拮抗组织因子途径抑制物，代表药物为马塔西单抗。组织因子途径抑制物是人体内部十分关键的生理性抗凝蛋白，生理功能是限制凝血启动阶段过度放大，防止出现不必要的广泛血栓形成。血友病患者因为上游凝血因子缺陷，本身凝血启动能力已经偏弱，组织因子途径抑制物的抑制效应会进一步压制本就不足的凝血酶生成潜力。马塔西单抗作为单克隆抗体，可以结合并中和组织因子途径抑制物，解除这一道天然 “刹车”，释放机体残存的凝血启动能力，提升整体凝血酶生成水平。

两类非因子分子虽然都能实现皮下长效给药，但底层机理存在本质区分。双特异性抗体更偏向于 “功能替代”，模拟缺失的辅因子；马塔西单抗属于 “解除抑制”，调动机体本身残存凝血能力。机制差异也带来临床表现、实验室特征、联合用药风险上的一系列区别。两类药物均属于皮下注射，摆脱对于静脉通路高度依赖，这也是非因子治疗最直观的现实价值。

静脉通路问题，是很多血友病家庭长期的巨大负担。儿童患者血管纤细，反复穿刺疼痛，长期输注造成静脉炎、血管损毁，部分患者最终只能依靠中心静脉通路，随之带来感染、血栓相关并发症。皮下注射操作门槛大幅下降，照护者经过标准化培训就可以完成给药，大幅减少穿刺痛苦，消除对良好外周静脉的硬性要求。给药间隔拉长之后，不用高频次安排输注，对于上学、通勤、外出旅行的人群，治疗对于日常生活的侵扰明显下降。治疗对生活的干扰下降，会正向提升长期治疗依从性，可坚持本身就是疗效重要组成部分。同时患者心理层面对于出血的焦虑感有所缓解，敢于适度开展运动锻炼，肌力、本体感觉得到改善，进一步降低跌倒出血风险，形成正向循环。

但需要客观认知，非因子类治疗属于出血预防手段，能够显著降低出血发作频次，并不能够做到完全杜绝出血事件。发生突破性中度、重度出血的时候，依旧需要因子制剂或者旁路制剂作为急救兜底，不存在单药可以覆盖全部临床场景。另外一个突出挑战，来自实验室评估体系。既往评价因子替代治疗，可以直接检测血浆当中因子活性，直观看到给药之后指标变化。但非因子药物不会改变传统凝血因子活性检测结果，常规活化部分凝血活酶时间等检验项目解读逻辑全部发生变化，不能依靠普通化验单判断药效高低。疗效评估重心，必须从实验室化验转移到真实临床结局：出血发生频次、出血严重程度、需要急救处置的次数、关节状态改变。部分特殊科研检测手段，例如凝血酶生成试验，可以反映药物带来的凝血潜能提升，但这类检测可及性有限，难以在常规医疗机构大规模普及。临床实践中，需要对接诊人员、患者做好充分宣教，避免拿传统凝血报告错误评判非因子药物效果，造成误判。

在临床真实调研当中，能够看到医师群体在考量非因子治疗方案的时候，会综合多重现实维度，不会单纯依据疾病分型直接判定适用。优先考量的现实临床场景包含：规范因子预防之下，依旧维持较高出血负荷；已经产生抑制物，传统替代方案失效或者难以管控；外周静脉血管条件恶劣，反复穿刺困难；因为给药频次过高，依从性持续走低，治疗很难坚持。与此同时，临床也会存在诸多现实顾虑，构成方案选择当中重要权衡因素。

第一类顾虑来自证据层面：新型药物整体上市应用时间有限，超长周期的真实世界长期安全数据还在持续积累；儿童、老年、计划妊娠等特殊亚组的大规模临床数据相对稀缺；不同出血表型人群之间疗效差异，停药之后反弹规律，还需要更多真实世界病例补充。第二类顾虑集中在高危场景处置：发生突破性大出血、外科围手术期，如何和因子、旁路制剂配合，规避叠加之后的血栓风险。第三类顾虑是实操层面：皮下注射局部耐受情况，抗药抗体产生潜在风险；基层机构缺少配套特殊检测手段，疗效只能完全依靠临床症状判断；患者自我注射教育是否能够落实到位。第四类顾虑是可及性与长期随访配套，药物获取渠道、长期随访监测体系是否完备，出现不良事件之后的处置路径是否清晰。

以马塔西单抗为例，调研反馈当中可以梳理出该药物被临床认可的多项特点。覆盖 A、B 两种血友病亚型，不受抑制物存在与否的限制，适用人群范围更广；皮下长效给药，减轻静脉通路压力；作用靶点针对人体固有抗凝通路，为 B 型血友病合并抑制物的群体提供重要选择，而双特异性抗体仅适用于 A 型。同时临床实践当中，也提出对该药物依旧有待补齐的证据缺口：不同基线残余因子活性的患者疗效差异；儿童人群的给药优化；围手术期标准化处置流程；和旁路制剂、抗纤溶药物联合使用的安全边界；长期使用状态下，血栓相关事件真实发生基线；不同体重人群给药策略优化；停药之后凝血平衡回调规律。

非因子治疗和传统因子治疗之间，不是简单的新旧更替，更多是互相补充的关系。很多患者依旧需要保留因子制剂，用于急救、手术创伤场景。从因子方案转换到非因子方案，需要设计合理过渡周期，避免出现保护空档；转换完成之后，家庭依旧要保留静脉穿刺操作技能，以备急症使用。同时同样存在反向退出路径，当出现疗效不及预期、不可耐受不良反应、计划妊娠等情况，需要可以回退到因子替代方案。

非因子时代，患者教育的重要性被提升到新高度。使用者与照护者，需要充分理解药物起效特点，明白常规验血不能看疗效；掌握突破性出血识别、应急处置流程；掌握皮下注射轮换部位、操作要点；知晓需要紧急就医的警示信号。院外自我给药占比提升，对应的风险也向外转移，标准化宣教、定期复训、持续随访，缺一不可。

整体来看，非因子治疗开辟血友病治疗的全新范式，把治疗逻辑从 “补充缺失物质” 升级为 “调节机体失衡通路”，解决传统治疗当中若干结构性痛点。但新范式也带来监测解读、联合用药风险、特殊人群证据缺口等一系列新挑战。只有充分认清各类药物的优势、局限，把临床真实结局作为核心评价标尺，完善转换流程、应急处置、随访教育整套配套，才能够把药物分子层面的机制优势，切实转化为患者真实世界的生存获益。

稿件来自：内蒙古医科大学附属医院韩艳秋教授（撰写）、首都医科大学附属北京世纪坛医院华宝来教授（审校）