结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是临床最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居恶性肿瘤第三位，且新发病例呈上升趋势[1]。结直肠息肉是肠道黏膜向肠腔内突出的隆起性病变，根据Morsom病理学分类分为腺瘤性及非腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉在临床上最为常见，并通过腺瘤-癌途径演变成CRC，被认为是CRC重要的癌前病变[2]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精、病毒、药物及其他明确的肝损伤因素，以肝实质细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化，最终发展成肝细胞癌[3]。随着经济发展、人们生活方式的改变，其发病率逐年上升，已成为许多国家慢性肝病的最常见原因，目前我国的患病率为29.2%[4]。NAFLD与代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的各个组分如血脂异常、腹型肥胖、高血压和高血糖密切相关，被认为是MS的肝脏表现，有学者建议将NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)[5]。

许多流行病学研究显示，MS组分是结直肠腺瘤性息肉常见的病因，而作为MS的肝脏表现即NAFLD，多项研究也探讨了NAFLD和结直肠腺瘤性息肉的相关性及机制。本文就这一问题作一综述。

1.   结直肠腺瘤性息肉与NAFLD的相关性

1.1   结直肠腺瘤性息肉人群中NALFD患病率升高

2010年Hwang等[6]首次阐述结直肠腺瘤性息肉与NAFLD的相关性，他们将2917例接受肠镜检查的受试者分为两组，以超声检查作为NAFLD的诊断工具，发现腺瘤组NAFLD患病率(41.5%)显著高于对照组(30.2%)，认为NAFLD是结直肠腺瘤的独立危险因素。在Huang等[7]的一项回顾性研究中，1522例受试者进行了两次肠镜检查，腺瘤组NAFLD患病率高于非腺瘤组(55.6% vs 38.8%，P＜0.05)，多因素logistic回归分析显示，NAFLD是第一次肠镜检查阴性后腺瘤形成的独立危险因素(OR=1.45, 95%CI: 1.07~1.98)，且NAFLD患者更有可能出现多发息肉，多发息肉多位于右半结肠。

1.2   NAFLD人群结直肠腺瘤性息肉患病率升高

Cho等[8]选取476例接受肝活检及肠镜筛查的受试者对NAFLD的组织学严重程度是否与结直肠腺瘤相关进行研究，其中379例经肝活检证实为NAFLD，结果显示NAFLD患者结直肠腺瘤患病率明显高于对照组，同时他们将直径≥10 mm、病理类型为高级别异型增生或具有绒毛状组织学成分的腺瘤定义为更容易进展为CRC的高危腺瘤，发现高危腺瘤患者有更高级别的肝脂肪变(P=0.004)和肝纤维化(P=0.044)，提示NALFD患者肝脏病变程度与结直肠腺瘤的进展相关。Ze等[9]的研究提供了非肝脏活检下判断NAFLD严重程度与结直肠腺瘤相关性的方法，他们在实验中引入脂肪肝指数(FLI)这一定义，通过4个变量计算FLI：BMI、腰围、甘油三酯和γ-谷氨基转移酶，结果显示高脂肪肝指数组(FLI≥30)患结直肠腺瘤的概率及腺瘤数量显著增加，提示FLI可作为预测结直肠腺瘤的有效指标。Kim等[10]的一项实验回顾分析6332例受试者，利用NFS纤维化评分系统非侵入性的评估NAFLD患者纤维化程度，提示纤维化程度较高的NAFLD患者高危腺瘤和多腺瘤的风险明显高于对照组。

然而，也有研究与上述结果不尽相同。Mahamid等[11]纳入223例患者，其中123例活检证实为NASH，结果表明NASH与腺瘤性息肉的发病率无明显相关。Ahn等[12]对26 540例受试者行肠镜及腹部超声检查，发现NAFLD患者中结直肠腺瘤发病率显著升高(38.0% vs 28.9%，P＜0.01)，在调整年龄、性别、BMI、血糖等混杂因素后，二者的关联强度明显下降(OR=1.10，95%CI：1.03~1.17，P=0.002)。

1.3   性别对结直肠腺瘤性息肉与NALFD相关性的影响

NAFLD与结直肠腺瘤性息肉的相关性在不同性别人群中可能存在差异，多数研究认为男性具有更高的相关性。Stadlmayr等[13]筛查结肠镜检查了1200例受试者，发现男性NAFLD患者结直肠腺瘤的患病率明显高于女性。Chen等[14]对3686例受试者进行回顾性研究，结果显示NAFLD与结直肠腺瘤性息肉的患病率相关，然而在分析不同性别群体时发现，男性仍存在显著关联(OR=1.53，P＜0.05)，女性则不存在统计学意义(OR=0.44，P＞0.05)。Li等[15]回顾性分析1089例NAFLD患者，通过腹部超声确定控制衰减参数(CAP)值，显示结直肠腺瘤组的CAP均值明显高于对照组，且NAFLD和高CAP是男性结直肠腺瘤的显著危险因素，而不是女性患者的危险因素。

2.   NAFLD与结直肠腺瘤性息肉的相关机制

NAFLD与结直肠腺瘤相关性的病理生理机制尚不明确。目前主要基于以下几方面：胰岛素抵抗、慢性炎症反应、脂肪细胞因子、肠道菌群紊乱。

2.1   胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与NAFLD双向相关，NAFLD患者存在胰岛素抵抗状态，胰岛素抵抗导致胰岛素水平升高[16]。胰岛素样生长因子(IGF)主要由肝细胞合成，其生物学效应受IGF特异性结合蛋白(IGF-binding proteins，IGFBP)调节。高胰岛素血症直接刺激过表达的胰岛素受体，也可下调IGFBP，IGFBP浓度降低导致高浓度的游离IGF-1，增加IGF-1对IGF受体的生物利用度[17]。胰岛素和IGF轴在细胞代谢和生长中发挥重要作用。胰岛素作为一种生长因子，通过结合肠细胞过表达的胰岛素受体激活一系列级联反应，下游信号效应分子丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞周期的关键酶[18]，MAPK的激活刺激有丝分裂通路，导致肠细胞异常增殖从而促进结直肠腺瘤的发生发展。作为一种有丝分裂原，IGF-1具有自分泌、旁分泌和内分泌作用，通过激活MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等途径介导细胞功能，如生长、增殖、凋亡、分化、细胞黏附和运动，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加血管内皮生长因子的产生、维持细胞侵袭性，促进结直肠腺瘤的发生及腺瘤向癌的发展[19-20]。

2.2   慢性炎症反应

炎性细胞因子可能在NAFLD诱导结直肠腺瘤的发生发展中发挥关键作用。NAFLD伴随着慢性全身炎症状态，TNFα、IL-6、IL-8、活性氧(ROS)和血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1等细胞因子在NAFLD患者中升高[21]，高水平的细胞因子导致组织损伤、基因突变及凋亡和增殖间的失衡，导致结直肠细胞异常增殖的环境。如结肠上皮细胞ROS的产生损伤Wnt/β-连环蛋白[22]和基底切除修复通路[23]，改变肠隐窝干细胞分化状态和肠道稳态, 易于息肉的发生发展。IL-6激活下游转录激活因子3 (STAT3)[24]，STAT3表达细胞周期中的调控因子影响结直肠腺瘤产生[25]，同时IL-6诱导肠上皮细胞血管内皮生长因子受体的表达，并产生自分泌/旁分泌反馈回路[26]，促进血管生成、细胞增殖、抑制结直肠肿瘤细胞凋亡。此外，在NAFLD患者中，脂肪细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1，吸引巨噬细胞，引起局部炎症，进一步引起其他炎症细胞因子的释放，造成肠道黏膜的炎症损伤[27]。

2.3   脂肪细胞因子

脂联素和瘦素是脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，是参与NAFLD和结直肠腺瘤性息肉的重要介质，机制仍不完全清楚，研究结果也存在矛盾。目前普遍认为，NAFLD中脂联素水平显著降低，而瘦素水平显著升高[28-29]，这可能与结肠直肠腺瘤的高风险相关。脂联素通过激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶、抑制PI3K、抑制糖原合成酶激酶3-β、抑制Janus激酶/信号传导和转录通路激活因子(JAK/STAT)通路等多种途径发挥肿瘤抑制作用[30]，因而NAFLD患者脂联素水平降低增加结直肠腺瘤的发生风险；脂联素还能直接抑制TNFα[31]，抑制腺瘤-癌轴进展。瘦素对结直肠腺瘤的促进作用可能是通过诱导多种信号通路的激活介导，如STAT3通路、MAPK途径、PI3K途径，这些信号通路参与瘦素对腺瘤的刺激作用，包括细胞增殖、凋亡、细胞迁移、血管生成[32]，其中PI3K途径的激活起着核心作用[33]。

2.4   肠道菌群紊乱

目前对NAFLD及结直肠腺瘤性息肉患者肠道菌群组成检测的实验结果不尽相同，其机制如下。

2.4.1   肠道屏障机制

肠道菌群紊乱时，肠道上皮细胞间的紧密连接蛋白和闭合蛋白表达下降，肠道通透性增加，导致细菌易位，同时肠道菌群产生的代谢物包括酚类、乙醛和氨，以及促炎细菌成分如肽聚糖和脂多糖等进入肝脏，进一步导致NAFLD的发生[34]。同时，免疫系统通过识别肠道微生物相关分子模型激活细胞表面Toll样受体2, 引起体内炎症级联反应[35]，导致结直肠细胞的损伤。

2.4.2   肝-胆汁酸-肠道菌群轴机制

胆汁酸在肝脏中合成，由肠道菌群产生的酶代谢，胆汁酸调节菌群的组成，菌群改变反过来影响胆汁酸代谢[36]。胆汁酸作为信号分子在代谢性疾病中扮演重要角色，并通过控制菌群生长、维持屏障完整性和调节免疫系统影响肠道微环境[37]。NALFD患者肠道微生态失调，需氧、促炎的肠杆菌属、肠球菌属和梭状芽孢杆菌增加，多数研究[37]认为肠道菌群改变增加次级胆汁酸产生，导致胆汁酸在肝细胞和肠道黏膜细胞内滞留，诱发慢性炎症；去氧胆酸(DCA)通过产生ROS增加氧化应激诱导DNA损伤，也可诱导表皮生长因子受体磷酸化增强致瘤性[38]，因而DCA介导的肠道失调在腺瘤-癌进展中起着关键作用。此外，肠道菌群通过作用于胆汁酸代谢抑制胆汁酸核受体信号通路，促进Wnt信号通路从而促进细胞增殖，胆汁酸核受体的缺失破坏肠道屏障完整性[39]。

2.5   性别在结直肠腺瘤性息肉与NALFD间的作用机制

目前，关于性别在两者中的作用机制尚不明确。有研究[29]表明不同的脂肪沉积模式可能发挥关键作用。NAFLD患者中男性通常表现为内脏脂肪沉积和更高的腰围值[40]，内脏脂肪沉积与胰岛素抵抗和较高的IGF-I相关[41]，进而增加细胞增殖和减少细胞凋亡发挥作用；同时，内脏脂肪组织代谢活跃并产生脂肪细胞因子，导致促进腺瘤发生的微环境[42]。

3.   结论

目前，大部分研究表明NAFLD与结直肠腺瘤息肉风险增加有关，提示NAFLD患者应进行肠镜筛查以早期发现结直肠肿瘤。同时，部分研究认为两者的相关性存在性别差异，提示临床医生对NAFLD患者按性别进行更精确的肠镜筛查。当然，研究存在一定的局限性：首先，大部分研究为横截面研究，很难推断NAFLD与结直肠腺瘤性息肉的因果关系；其次，受试者多为本身有肠镜检查诉求者，可能并不代表平均风险的一般人群；再次，肝活检由于其有创性较少被运用，很难准确评估NAFLD的严重程度，进而影响NAFLD严重程度与结直肠息肉相关性的分析。因此需要进一步的前瞻性研究来揭示NAFLD与结直肠腺瘤之间的相关性和机制。