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苏州大学附属第二医院 靳勇 翻译
《美国肝病学会（AASLD）关于肝癌临床试验设计和终点的专家共识》的内容，对于肿瘤医生设计肝癌临床试验以及读懂肝癌临床试验的结果都起到很大的帮助作用。
本期开始，小编将用9期内容，介绍此项共识内容，此篇为第三部分。
肝切除术是肝功能保留（Child 分级 A，胆红素 < 1.0 mg/dl，无门脉高压证据）且孤立性 HCC > 2 cm 且无大血管侵犯的患者的首选治疗方法（图 1、表 4）。
与不遵循指南的结果相比，符合这些标准治疗的理想患者的结果明显更好。最近的指南接受了扩展标准，将符合米兰标准的HCC患者纳入。虽然切除后的5年生存率在 70% 的范围内，但 HCC 的 5 年复发率也在 70% 左右。
早期复发（2 年内）最常见的原因是先前存在未被发现的转移性疾病，最常见的部位在残余肝脏；晚期复发主要是剩余肝脏中 HCC 从新发展的结果。因此，对于可以降低切除后 HCC 复发率的治疗存在一个尚未得到满足的关键需求。
一项证明类视黄醇给药益处的研究未在随后的多中心试验中得到证实，小型研究表明其益处来自过继免疫疗法和I-131 碘油栓塞残余肝，其结果未被重复。
迄今为止，在该领域进行的所有Ⅲ期高质量辅助试验均呈阴性。
一项在切除或热消融后使用索拉非尼进行的大型随机对照试验显示没有任何益处。目前的注意力主要集中在免疫疗法上。用抗PD-1 或PD-L1 抗体治疗晚期HCC始终产生 15%~20% 范围内的缓解，这通常是相当持久的。
在非小细胞肺癌中类似的客观缓解率在晚期疾病中可见，而一项针对可切除肿瘤的新辅助试验导致客观缓解率大致翻了一番。
目前，正在进行单药免疫疗法或联合疗法的Ⅲ期试验。在晚期疾病联合治疗中，抗 PD-1/PD-L1 加酪氨酸激酶抑制剂（例如索拉非尼、乐伐替尼）、抗 VEGF 抗体（例如贝伐珠单抗）或第二种检查点抑制剂（例如抗 CTLA -4 抗体）似乎显著提高了缓解率，如果在晚期肿瘤中建立联合治疗，无疑将在辅助/新辅助试验中进行研究。最终的希望是有效的辅助/新辅助治疗能够显著提高无复发生存率。
专家组的共识是，HCC 切除辅助/新辅助研究的进入标准应符合 AASLD 指南中目前支持的可切除性标准，并防止可肿瘤切除标准的扩大（例如，多发性肿瘤、血管侵犯的存在），这在一些目前正在进行的辅助试验中已经观察到。虽然，所有接受 HCC 切除术的患者都有显著的复发风险，但研究应根据已知的风险因素进行分层，包括肿瘤大小（>3 cm）、微血管侵犯、分化程度和血清 AFP>400 ng/mL。新辅助研究提供了一个独特的机会，可以更好地了解哪些因素与免疫疗法的反应或缺乏反应相关。预先活检应该是强制性的，并且在这些试验中应该对肿瘤免疫微环境进行彻底的表征。
在米兰标准范围内，肝移植是不适合切除的HCC患者的首选治疗方法（图1，表4）。这个标准导致中位总生存（OS）期为10年，复发率<20%。在美国，根据米兰标准分级的更广泛疾病（1个结节在5~8cm之间，2～3个结节<5 cm或4~5个结节<3 cm，总直径<8 cm）的患者可以接受移植。
虽然，在意大利等一些国家进行了降期后移植，但欧洲准则不接受降期后移植。有相当数量的病人进入等待名单或分期恶化而退出，最终没有接受移植。
采用热消融或经动脉化疗栓塞术的局部区域治疗是传统上用于在等待移植时维持肝癌在米兰标准范围内或用于符合条件的年轻患者的方法。
随着有效全身疗法的出现，它们在移植前环境中相对于局部治疗的作用值得在临床试验中进行探索。局部区域治疗应为对照组，与单独或联合局部区域的全身治疗相比，主要终点为退出/移植。分层应根据患者最初是否在米兰标准内或超出米兰标准，或降期到米兰标准，以及基线AFP水平>400 ng/ml。
移植后肝癌复发的治疗在很大程度上还没有研究。正确选择的患者复发率较低（10%~20%），这些患者通常被排除在系统治疗研究之外。酪氨酸激酶抑制剂已被证明是安全的，通常以不受控制的方式使用。尽管有成功治疗的报道，但由于治疗相关器官排斥反应的报道，人们相当不愿意使用抗PD-1/L1抗体的免疫治疗。由于肝细胞癌目前占美国肝移植的近25%，是时候进行试验研究移植后肝癌复发的治疗了。
局部消融是早期肝癌非手术治疗的主要方法（图1，表4）。肿瘤大小（最大4~5cm）、数量（最多3个肿瘤）和位置（可在超声、CT或MRI引导下获得）限制了经皮消融的适用性。
一些随机研究表明，射频消融（RFA）在完全缓解率和复发时间方面明显优于经皮乙醇注射。因此，射频消融术是早期肝癌的标准消融疗法（表1）。RFA的中位OS期为60个月，复发率为50%~70%。
AASLD和EASL指南已将射频消融作为<2cm单个肿瘤的一线治疗，但对于超过此阈值的肿瘤，切除仍是首选治疗方法。在这个领域，随机Ⅲ期临床试验很少，目前主要集中在预防复发的辅助治疗，而不是挑战无效治疗。
在美国，微波消融在很大程度上取代了射频消融，而乙醇注射仅限于在困难部位<2 cm的肝癌。冷冻消融和不可逆电穿孔仍在研究中，使用载阿霉素脂质体的热敏载体结合射频消融术的临床益处目前正在第3阶段进行测试。
4.对照组：对于切除的新辅助/辅助研究，安慰剂对照组是合适的。移植辅助研究也应包括安慰剂对照。确定移植新辅助研究的对照组仍然存在问题，因为没有循证标准，但普遍接受需要包括局部区域治疗，以限制等待移植患者的肿瘤进展，排除包括安慰剂或未经治疗的患者。对局部消融有挑战性的设备或药物的控制臂应为射频。
值得注意的是，由于RFA被认为是有效的结节在4 cm，试验探索单结节超过这个大小应考虑化学栓塞作为最佳的标准控制。
——未完待续——
对于早期肝癌进行的所有 Ⅲ 期高质量辅助试验均呈阴性。一项在切除或热消融后使用索拉非尼进行的大型随机对照试验显示没有任何益处。
AASLD和EASL指南已将射频消融作为<2cm单个肿瘤的一线治疗，在美国，微波消融在很大程度上取代了射频消融（在中国更是如此）。
编译者简介：
靳勇
苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员
苏大附二院介入治疗科 平台发布
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