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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 曹瑾怡 徐佳洁
随着溶栓时间窗的延长以及血管内治疗的发展，急性缺血性卒中的治疗已进入“新再灌注治疗”时代。然而即使血管成功再通，仍有约半数患者未能获得良好的功能预后。在此背景下，脑细胞保护治疗等其他治疗方式对改善患者预后的意义重大。近几十年来，许多神经保护药物在动物实验中效果良好，但在人体试验中却未见有效，迟迟未实现成功的临床转化。
为加快寻找可能在临床试验中取得成功疗效的脑保护治疗药物，卒中临床前评估网络（SPAN）应运而生。该研究是一项在多实验室开展的临床前试验，采用随机、盲法、大样本的研究设计以减少偏倚来源，以及多臂多阶段（MAMS）的研究方案并行测试6种神经保护治疗方式的疗效。此外，还将卒中相关合并症纳入临床前试验，以模拟临床试验中的异质性，从而得出可靠的结论。
芬戈莫德（六种测试疗法之一）作为一种免疫抑制剂，已被证明可以改善卒中后的功能恢复，并减小梗死面积。来自耶鲁大学的Ligia Boisserand在本次ISC大会上公布了芬戈莫德在伴有不同合并症的动物模型中的治疗效果。
研究设计及研究方法
该研究纳入了年轻健康小鼠（YHM）、老年小鼠（AG）、肥胖诱导的高血糖小鼠（OIH）和自发性高血压大鼠（SHR）四种模型，不同类型中的雌雄比例相当。随机化分组后进行一过性右侧大脑中动脉栓塞手术（MCAO），术后两组均接受再灌注治疗，此后实验组使用芬戈莫德（1mg/kg）、对照组使用安慰剂连续治疗3天。
主要结局
第7天和第28天的转角测试（评估感觉运动功能）、悬挂测试（评估运动功能）及网格行走测试（评估协调性）的表现。
次要结局：
磁共振图像测量的脑形态学指标：
1）梗死灶面积
2）中线移位程度（中线左偏表明存在脑水肿，右偏表明存在脑萎缩）
3）脑脊液（CSF）体积（CSF体积减少表明存在脑水肿，增加表明存在脑萎缩）
研究结果
研究结果显示，在所有小鼠中，无论是主要的功能结局还是MRI测量的脑形态指标，芬戈莫德与对照组相比并未起到改善作用，并且两组的死亡率相近。
当按性别进行分组时，两种治疗方式对雌鼠及雄鼠功能结局的影响仍无显著差异，并且雌鼠和雄鼠的生存率相似。
研究团队还探索了芬戈莫德与性别的交互作用，结果显示芬戈莫德显著减轻了雄鼠脑萎缩程度（P=0.033），表明芬戈莫德治疗对雄鼠而非雌鼠有益。
研究随后对各类模型小鼠分别进行分析。在YHM小鼠中，芬戈莫德仅改善了第28天的网格行走测试表现（P=0.044），未发现转角测试、悬挂测试及脑形态指标的组间差异。
对老年小鼠进行性别分类发现，芬戈莫德改善了雌性老年小鼠的功能结局（P=0.020），减轻了雄性老年小鼠的脑萎缩程度（P=0.015）。
在所有SHR大鼠中，芬戈莫德未改善主要结局；但在雄性SHR中，芬戈莫德显著减轻了其脑萎缩程度（P=0.022）。
值得一提的是，在所有OIH小鼠中，芬戈莫德组的转角测试表现明显差于对照组（P=0.034）。并且在雌性OIH小鼠中，芬戈莫德加重了其脑萎缩程度（P=0.027）。
综上，在主要结局方面，芬戈莫德仅在年轻健康小鼠及老年雌性小鼠中起到改善作用，而对肥胖诱导的高血糖小鼠有害。至于脑形态指标，芬戈莫德减轻了整体雄性小鼠、老年雄性小鼠和自发性高血压雄性大鼠的脑萎缩，但使肥胖诱导的高血糖雌性小鼠的脑萎缩程度恶化。
研究结论
总而言之，芬戈莫德未能改善SPAN整体研究队列的功能结局，仅在某些模型中显示有效，但明确显示对OIH小鼠有害。SPAN研究通过在不同的临床前群体中测试药物疗效，提供了有关年轻健康动物以外的更多有效信息，模拟了临床试验中的异质性，或许有助于提高临床转化的效能。
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