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郑大一附院尚文俊教授团队发现补铁可减轻移植肾缺血再灌注损伤并揭示其作用机制

2025-09-25作者：壹声资讯

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肾移植是治疗终末期肾病最有效的方法，可显著延长患者生存率并改善生活质量。但移植过程中的缺血再灌注（IR）损伤可引起移植肾功能延迟恢复（DGF），是影响移植肾早期功能和远期存活的重要因素，目前临床仍无非常有效的治疗药物。缺铁和贫血问题广泛存在于慢性肾病及肾移植患者中，与移植物功能恶化、认知障碍及死亡风险增加等不良结局密切相关。然而，由于铁离子参与氧化应激反应具有一定的细胞毒性，因此目前关于铁水平对肾移植受者预后的影响仍存在较大的争议。

为研究铁代谢对肾移植预后的影响，郑大一附院肾移植科尚文俊教授团队开展了一系列相关研究。此前发现与铁离子结合的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白Ngal可用于临床早期诊断急性肾损伤（Curr Protein Pept Sci.，2017）^[1]；肾组织细胞中的铁离子蓄积可引发铁死亡而加重肾IR损伤（Am J Physiol Renal Physiol，2018）^[2]；而机体缺铁会加重急性肾损伤（Free Radical Biology and Medicine，2021）^[3]；对遗传性肾脏病的家系成员进行全外显子测序，发现患者体内多种与铁代谢相关的基因发生变异（npj Genomic Medicine，2021）^[4]，且一些铁代谢相关基因突变与肾移植不良预后密切相关（Chinese Medical Journal，2023）^[5]；线粒体调控的铁代谢在移植肾IR损伤的发生和进展过程中发挥关键作用（Biochemical Pharmacology，2023）^[6]；设计合成的靶向清除受损肾脏细胞线粒体ROS的预制纳米酶Pt_5.65S展可安全高效治疗肾脏IR损伤（Advanced Science 2024）^[7]，并获批全球首个防治移植肾IR损伤的纳米酶药物专利。

在此基础上，该团队通过临床回顾性队列研究发现较高的铁水平有助于改善移植肾长期预后，并通过动物和细胞实验系统揭示了补铁通过促进肾小管细胞线粒体复合物组装，抑制PI3K/Akt信号通路的过度激活进而减轻移植肾IR损伤的作用机制。该成果于2025年7月发表在Biochemical Pharmacology，题为：Iron supplementation protects against renal ischemia–reperfusion injury by enhancing mitochondrial respiratory complex assembly。

为评估机体铁水平对肾移植预后的影响，作者首先通过回顾性队列分析了单中心358例受者资料，按照术后一周是否发生DGF进行分组，分析发现DGF比非DGF受者血清铁蛋白水平显著更低（中位数137.4 vs 238.3,P=0.022）。无论是在成人还是儿童受者中，血清铁蛋白水平与肾小球滤过率均呈显著正相关；限制性立方样条分析发现：血清铁蛋白与血清铁和转铁蛋白饱和度（TSAT）等评估机体铁水平的指标呈显著正相关；且在术后一年的随访期间，血清铁蛋白与血肌酐水平呈显著负相关，表明较高的铁水平有利于改善移植肾长期预后（图1）。

图1 肾移植术后DGF和非DGF受者铁水平与移植肾功能的比较

为模拟临床肾移植受者体内较高铁水平的状态，作者通过隔天多次腹腔注射蔗糖铁溶液方式给小鼠补铁，2周后构建肾脏IR损伤模型，发现术前多次注射蔗糖铁可显著增加血清铁和TSAT水平，显著减轻IR引发的氧化应激和肾损伤。结果表明术前多次注射铁剂对IR肾脏具有显著的保护作用（图2）。

图2 术前多次注射蔗糖铁显著减轻小鼠肾脏IR损伤

随后，作者进一步研究了术前单次注射蔗糖铁对肾脏IR损伤的影响。在术前一天通过尾静脉分别给小鼠注射不同剂量的蔗糖铁，发现可显著改善肾脏皮质及外髓质区域的小管细胞形态，降低肾损伤标记分子Ngal水平，对小鼠肾脏有显著保护作用（图3）。

图3 术前单次注射蔗糖铁显著减轻小鼠IR损伤

为探究蔗糖铁对肾脏的潜在保护机制，作者通过转录组测序发现与线粒体活性相关的分子的表达水平在IR后显著下降，而补铁可显著上调线粒体复合体组装、电子传递及ATP合成等相关分子水平。qPCR和Western blot实验结果进一步验证了补铁可显著上调Ndufs1、Ndufs7、Ndufv2、Sdhb、Uqcrfs1等参与线粒体复合物组装分子的表达。并通过小鼠肾脏组织免疫荧光发现这些分子的变化主要集中在肾小管。结果表明补铁主要上调肾小管细胞中线粒体复合物的表达，促进其组装过程（图4）。

图4 补铁促进肾小管细胞中线粒体复合物的组装

氧化应激是导致IR损伤的核心病理机制。作者发现单次注射蔗糖铁可显著降低肾小管细胞中的脂质过氧化标记分子丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平，减少细胞凋亡。通过KEGG富集分析发现IR显著上调PI3K/Akt信号通路，而补铁可显著下调该通路相关分子的表达。NF-κB是炎症反应的主要转录调控因子，并通过ROS介导的PI3K/Akt信号级联激活。作者通过Western blot检测了PI3K/Akt/NF-κB信号通路中关键蛋白的表达与活化状态，结果显示IR显著增加AKT和p65的磷酸化水平，而补铁可显著抑制其磷酸化。PI3K特异性抑制剂LY294002可显著降低IR引发的ROS水平，抑制细胞死亡。以上结果表明补铁通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路减轻IR引发的肾脏炎症反应（图5）。

图5 补铁通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路的过度激活减轻炎症反应

文章结论与展望

综上所述，该研究系统通过分析临床肾移植资料，发现无论是在成人还是儿童中，血清铁蛋白水平高的受者的移植肾功能显著更好，发生DGF的比例更低。进一步通过小鼠肾脏IR损伤模型，发现无论是术前两周多次给予蔗糖铁还是单次注射蔗糖铁，都可有效减轻肾脏IR损伤。该研究发现较高的铁水平可改善移植肾长期预后，并通过动物和细胞实验系统揭示了补铁通过促进肾小管细胞线粒体复合物组装，抑制PI3K/Akt信号通路的过度激活进而减轻移植肾IR损伤的作用机制，对临床实践具有重要指导价值。齐元博、王志刚和张照奇博士为论文的共同第一作者，尚文俊教授和丰贵文教授为共同通讯作者。该团队长期致力于铁代谢在移植肾损伤与修复中的作用与机制研究，已在Advanced Science、Aging Cell、npj Genomic Medicine、Free Radical Biology & Medicine、American Journal of Physiology-Renal Physiology、Biochemical Pharmacology、Chinese Medical Journal等国际高水平期刊发表多项成果。本研究进一步发现补铁可减轻移植肾IR损伤，并揭示其作用机制，是该领域的又一重要突破。

来源：KidneyCode

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