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特发性肺纤维化（IPF）是一种病因和发病机制尚不明确的慢性、进展性、不可逆的纤维化性间质性肺疾病（ILD），在很多国家均被列为罕见病，但流行病学数据显示其发病率和患病率在不同国家或地区均呈不断上升趋势[1]。尚缺乏我国大陆IPF患病率和发病率相关的流调数据，但有研究表明中国ILD亚型中IPF最常见，广州和北京的IPF占比分别为20.3%和26.5%[2]。
目前IPF的主要治疗方法包括抗纤维化治疗、肺康复、氧疗、肺移植等。尼达尼布是一种获批治疗IPF的抗纤维化药物。从临床研究到真实世界研究，已明确其治疗不同国家IPF患者的有效性和安全性，并已被国际和中国IPF临床诊疗指南推荐用于IPF治疗[3]。
鉴于IPF患者的肺纤维化持续存在，研究药物治疗的长期结局对于IPF患者的全程管理至关重要，本文将探讨中国IPF患者中尼达尼布治疗的长期疗效和安全性，以及如何有效管理其不良事件，以期提高患者生活质量。
参与临床试验的患者由于受各种因素（如遗传学、人口学、环境、病理生理学、合并症、合并用药、区域等）的影响，往往具有不同程度的异质性，从而可能导致试验药物在不同患者中的疗效不同。亚组分析是将临床试验中具有不同特征的患者分组，探索不同患者人群之间疗效差异，同时进行获益-风险评估[4]。
种族因素是指群体中与遗传和生理因素（内因）、以及文化和环境（外因）等特征相关的因素。外在因素通常包括了自然或社会环境，如医疗实践、食物、吸烟、喝酒、空气污染和日光照射、社会经济状态以及服药依从性。内在因素包括基因的多态性，如年龄、性别、身高、体型、肌肉含量以及人体结构和脏器功能的不全。内在和外在因素通常共同作用，并可能影响药品使用的安全性和有效性。我国人口在遗传学、生理特征与疾病、饮食习惯、工作环境、社会环境、经济状况、教育背景、医疗措施以及对药物依从性等均与国外有显著不同[5]，因此很有必要在中国人群中进行国际多中心临床试验的亚组分析。
尼达尼布的两项重要临床研究（INPULSIS和INPULSIS-ON）均开展了中国人群亚组分析，INPULSIS研究[6]是2项重复的随机、双盲、为期52周的临床III期研究，在24个国家205家中心开展。INPULSIS研究结果显示：尼达尼布可显著延缓IPF患者用力肺活量（FVC）年下降率达50%，降低急性加重风险36%，降低全因死亡率30%。
为了探索尼达尼布长期治疗IPF的有效性和安全性，完成了INPULSIS研究52周治疗期及随访（无治疗药物至少28天）的患者，可进一步参加INPULSIS-ON研究。INPULSIS-ON[7]是INPULSIS的开放标签延长研究，共807例患者完成了INPULSIS研究，其中734例继续进入INPULSIS-ON研究，将患者分为继续治疗组（INPULSIS研究中尼达尼布组）和初始治疗组（INPULSIS研究中安慰剂组），分别给予尼达尼布150或100 mg，2次/天。连续随访时间192周。主要研究终点是评估IPF患者使用尼达尼布的长期安全性和耐受性情况，探索性有效性终点为192周内FVC的年下降率，自基线到192周FVC的绝对变化及占预计值%的变化，至首次急性加重的时间，以及至死亡的时间（图1）。INPULSIS-ON研究结果显示：IPF患者长期接受尼达尼布治疗能减缓疾病进展、降低IPF急性加重，并且不增加不良事件的发生风险。
图1 INPULSIS-ON研究设计图
最新INPULSIS-ON研究中国亚组分析[3]于近期发布，我国IPF患者长期使用尼达尼布的有效性和安全性究竟如何？共14家研究中心参与了INPULSIS研究，共入组101例IPF患者，75例完成了INPULSIS研究，最终有68例被纳入INPULSIS-ON研究。
在有效性方面，中国患者192周的校正FVC年下降率为（88.08±19.2）ml/年，低于INPULSIS-ON整体研究人群（135 ml/年），表明尼达尼布治疗的中国IPF患者的疾病进展更缓慢。此外，与INPULSIS研究中的中国亚组相比，INPULSIS-ON研究中的中国亚组在减缓疾病进展方面有长达4年的持续效果（INPULSIS：126.43 ml/年 vs. INPULSIS-ON：88 ml/年）。尼达尼布继续治疗组和初始治疗组的FVC自基线的绝对下降值分别为188.90±410.9mL和233.29±448.7mL，急性加重发生率分别为7.9例/ （100患者·年）和8.4例/（100患者·年）（图2）。
图2 INPULSIS-ON中国亚组内疗效比较、对比整体人群以及 INPULSIS中国亚组疗效
在安全性方面，192周内，腹泻为最常见的不良事件，与INPULSIS-ON研究整体人群相似。但中国人群腹泻发生率低于整体人群（57.4% vs.70.7%）（图3），这与INPULSIS-ON研究中亚洲人群亚组分析显示出相似的趋势。尼达尼布继续治疗组和初始治疗组的腹泻发生率分别为48.7%和69.0%。30.9%-42.6%的患者出现了肺部感染、鼻咽炎、上呼吸道感染，均与治疗药物无关。其他不良事件发生率均<12%，包括肝功能异常7例（10.3%，但只有1例与治疗药物相关）、心力衰竭4例（5.9%）和心悸3例（4.4%）。中国人群与治疗药物相关的不良事件发生率低于整体人群（61.8% vs. 75.2%）（图3），提示在中国患者中，长期使用尼达尼布不增加额外的不良事件风险。中国患者中未发现主要心血管事件的相关表现[3]。
图3 INPULSIS-ON中国亚组vs整体人群安全性
最新发表的关于尼达尼布治疗IPF患者安全性的真实世界数据叙述性综述提示：①腹泻、恶心和呕吐是最常见的不良事件，但腹泻多为轻至中度；②尼达尼布所致肝酶升高多为非严重事件；③出血和心血管不良事件很少报告[8]。另外，IPF患者常合并其它疾病，同时服用尼达尼布和其它药物也会导致不良事件发生。
在临床实践中，有效管理与尼达尼布相关的不良事件对于最大限度地减少其影响并帮助患者继续接受治疗至关重要。2021年发布的德尔菲共识建议为尼达尼布的不良事件和合并症管理提供了指导意见[9]。对于非药物干预、药物干预、剂量减少或治疗中断、停药或转换抗纤维化药物达成了共识（表1）。
表1 德尔菲共识：尼达尼布不良事件和合并症管理建议
综上，中国IPF患者长期接受尼达尼布治疗可减缓疾病进展长达4年，相比整体人群的疾病进展更缓慢，腹泻发生率和治疗药物相关的不良事件发生率低于整体人群，尼达尼布继续治疗组相比初始治疗组的FVC下降更少，急性加重发生率更低，腹泻发生率更低。尼达尼布的不良事件可通过风险评估、剂量调整、对症治疗和改变生活方式等方法进行有效管理。
黄慧 教授
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师、教授，博士生导师
中华医学会呼吸病学分会间质病学组委员
中国医师协会呼吸病分会间质性肺病工作委员会委员
《中华结核和呼吸杂志》通讯编委
参考文献：
[1] Caminati A, et al. European Respiratory Review. 2015; 24(137):436
[2] Kaul B, et al. Front Med (Lausanne). 2021 Nov 4;8:751181.
[3] 黄慧, 等. 中华结核和呼吸杂志. 2023；46(3):245-250
[4] 国家药品监督管理局药品审评中心.《药物临床试验亚组分析指导原则(试行)》.20201231
[5] 常英楠,等. 中国新药杂志. 2022;31(22): 2202-2206
[6] Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082
[7] Crestani B, et al. Lancet Respir Med. 2019 Jan;7(1):60-68.
[8] Affiliations, et al. Adv Ther. 2023 Mar 16. doi: 10.1007/s12325-023-02454-9. Online ahead of print.
[9] Franck Rahaghi, et al. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. 2021 Mar 30;15:11795484211006050
审批号：SC-CN-12848
有效期至：2025年10月29日
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