（一）NAs 药物的疗效和安全性

1.恩替卡韦（entecavir，ETV）：ETV可强效抑制病毒复制、改善肝脏炎症，长期治疗可改善肝硬化患者组织学病变，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率，降低肝脏相关和全因病死率［116，120-121］ 。在初治CHB患者中，ETV 5年累积耐药发生率为 1.2%［122］ 。ETV 安全性较好，在随访10年的全球多中心队列研究中，仅0.2%应用ETV的患者出现严重不良反应［120］。

2.富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）：TDF可强效抑制病毒复制，长期治疗显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率［123-125］。TDF耐药率极低，在临床研究中8年累积耐药发生率为0。TDF安全性较好，在临床试验中不良反应低。但观察性研究提示，使用 TDF 的患者，尤其对高龄或绝经期患者，有新发或加重肾功能损伤及骨质疏松的风险［124］ 。在拉米夫定耐药 、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）耐药、ETV耐药或多药耐药患者中，TDF的病毒学应答率仍高达70%～98%，且随着治疗时间的延长，病毒学应答率逐渐升高［126-127］。

来自韩国和中国香港地区的两项队列研究显示，长期应用 TDF 治疗 CHB 在降低 HCC 风险方面优于 ETV［128-129］ 。但国内外其他大型队列研究却显示，TDF 与 ETV 降低HCC发生风险的效果相似［130-133］。基于以上研究的多个荟萃分析也未能得出一致的明确结论，而研究间地域、既往NAs用药史、基线时疾病分期的差异，以及不同用药组间队列建立年代和随访时间长短的差异，可能都是影响荟萃分析结果和结论的混杂因素［134-135］。

3. 富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）：TAF 可强效抑制病毒复制，长期应用TAF治疗的疗效与TDF相比：病毒学应答率相似，生物化学应答率更优［136-138］。TAF安全性较好，在骨代谢和肾脏安全性方面优于 TDF，但可能有影响脂质代谢的风险［137］ 。TAF可在ETV部分病毒学应答的患者中应用［139-140］ ，我国一项前瞻性研究显示，换用TAF治疗24周后完全病毒学应答率和ALT复常率较继续ETV治疗显著升高［139］。

4.艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide， TMF）：TMF肝细胞靶向性较高，Ⅲ期临床试验显示，经96周治疗后，TMF的病毒学应答率与TDF相似，ALT复常率略优于TDF（分别为74.4%与64.9%， P =0.002）。TMF安全性较好，治疗96周后脊柱、髋关节和股骨颈密度下降值明显低于TDF，肾小球滤过率下降幅度明显小于TDF。TMF治疗48周后血脂异常发生率高于TDF（分别为11.4%与3.0%，P <0.001），但 96 周持续治疗显示血脂在 48 周已趋于稳定［141-142］。

（二）NAs耐药的预防和处理

1.初始治疗患者：首选强效低耐药药物。

2.治疗中患者：定期检测HBV DNA定量，以便及时发现病毒学突破、低病毒血症及应答不佳者，并尽早给予挽救治疗，见附录表4。NAs耐药者改用Peg-IFN-α联合治疗的应答率较低。

（三）NAs疗程

大部分患者需要长期NAs治疗，停药后病毒学复发率高［143］ 。 对 HBeAg 阳性 CHB， HBV DNA 检测不到 、HBeAg血清学转换后，如果达到HBsAg<100 IU/ml可以降低停药后复发风险［144-145］。对HBeAg阴性CHB，一般需要更长期治疗，HBV DNA检测不到，HBsAg消失和/或出现抗-HBs，并且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药。

我国已批准Peg-IFN-α和干扰素α用于CHB治疗。

（一）Peg-IFN-α治疗的方案及疗效

1.Peg-IFN-α单药治疗：对于初治CHB患者，Peg-IFN-α治疗可使部分患者获得病毒学应答（HBeAg阳性、阴性患者均<50%）和 HBsAg 清除（治疗 3 年后 HBsAg 清除率达8.7%～11.0%）。治疗前 HBV DNA<2×10⁸ IU/ml、ALT高水平（2～10×ULN）或肝组织炎症坏死G2及以上、A或B基因型、基线低HBsAg水平（<25 000 IU/ml）［102］ 、基线抗-HBc定量高水平［65］，提示干扰素疗效较好。

2.Peg-IFN-α与NAs联合治疗：对NAs经治CHB患者中符合条件的优势人群，联合Peg-IFN-α可使部分患者获得临床治愈［146-150］ 。多项研究显示，干扰素治疗前 HBsAg低水平（<1 500 IU/ml）且 HBeAg阴性的优势患者接受序贯Peg-IFN-α治疗更有可能实现临床治愈［147-149］。治疗早期病毒学应答情况（治疗24周时HBsAg<200 IU/ml或下降>1 log₁₀ IU/ml）可以帮助预测联合治疗48～96周后可能获益的患者［102，150-151］ 。治疗结束时低水平 HBcrAg和高水平抗-HBs可预测Peg-IFN-α停药后能获得持久的临床治愈［152］。

3. Peg-IFN-α可能降低HBV相关HCC发生率：有研究显示，应用Peg-IFN-α治疗可降低CHB患者长期随访中HCC的发生率［102，146，153］，但仍需进一步证实。

（二）Peg-IFN-α的不良反应及禁忌证［9， 102］

Peg-IFN-α的主要不良反应包括：

1. 流感样症候群：发热、头痛、肌痛和乏力等，可在注射干扰素α前或用药时服用非甾体抗炎药。

2. 骨髓抑制：中性粒细胞计数≤0.75×10⁹ /L和/或血小板计数<50×10⁹ /L，应降低干扰素剂量；1～2周后复查，如恢复则增加至原量。中性粒细胞计数≤0.5×10⁹ /L和/或血小板计数<25×10⁹ /L，则应暂停使用干扰素。对中性粒细胞计数明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。

3. 其他：自身免疫病（出现自身抗体、少数出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板计数减少、银屑病、白斑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮样综合征等），精神异常（抑郁、妄想、重度焦虑等），及其他少见不良反应（视网膜病变、间质性肺炎、听力下降、肾脏损伤、心血管并发症等），应立刻停止干扰素治疗，必要时至专科进一步诊治。

Peg-IFN-α治疗的禁忌证包括：

1.绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病，及严重感染、视网膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基础疾病。

2. 相对禁忌证：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压、心脏病。

抗HBV治疗可降低CHB相关并发症的发生率，降低HBV相关HCC的发生率，提高患者生存率，是慢性HBV感染者最重要的治疗措施。此外，还有抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化、调节免疫等治疗。

1. 抗炎、抗氧化、保肝治疗：HBV感染后导致肝细胞炎症坏死是疾病进展的重要病理生理过程。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂和双环醇等具有抗炎、抗氧化和保护肝细胞等作用，有望减轻肝脏炎症损伤。对肝组织炎症明显或ALT水平明显升高的患者，可以酌情使用，但不宜多种联合。

2. 抗纤维化治疗：多个抗纤维化中药方剂如安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀片，在动物实验和临床研究中均显示一定的抗纤维化作用［154-157］，对明显纤维化或肝硬化患者可以酌情选用。