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作者：复旦大学附属华山医院 祝搏晨 焦可馨 夏邢宇 刁美宁 成纳川 张文晗
审核：朱雯华
随着对神经肌病罕见病发病机制的深入认识和治疗技术的发展，小分子/单克隆抗体生物靶向治疗、细胞治疗和基因治疗在本年度的神经肌病罕见病领域大放异彩，新的治疗药物和探索层出不穷，给患者和医药从业者带来极大的鼓舞和憧憬。在《【2024年神经科领域进展盘点】肌病——国际重要进展篇》中，复旦大学附属华山医院神经肌病亚专业组回顾年度重磅研究数据，对主要研究结果进行盘点。本期，《【2024年神经科领域进展盘点】神经肌病——华山团队研究篇》精彩继续。
华山研究团队利用三代测序技术，对前期12例基因未明确诊断的GNE肌病患者的基因组进行了深入分析，鉴定出新的深部内含子突变c.862+870C>T。通过验证实验，确认该突变为致病性突变，为患者提供了明确的分子诊断。同时，团队牵头泛长三角肌病联盟17家中心，开展了针对中国GNE肌病患者的回顾性研究，系统分析其基因图谱及临床表型，进一步揭示了中国患者的特异性特点，也为后续疾病机制研究和治疗策略开发奠定了基础。
华山研究团队牵头全国31家单位开展了中国LOPD患者高危筛查研究。我们的研究纳入了726名≥1岁、符合高危筛查标准的疑似肌病患者，通过干血斑（DBS）串联质谱（MS/MS）检测GAA酶活性，并对筛查阳性者进行基因检测，最终确诊16例LOPD患者（确诊率2.2%）。研究发现，发病年龄小于16岁的患者更常表现出血清肌酸激酶（CK）水平升高，而发病年龄≥16岁的患者则更多表现为呼吸受累。此外，我们首次报道了3种此前未发现的GAA基因突变，并通过高危筛查将诊断延迟中位数缩短至3年，显著优于既往回顾性研究。研究还提出了针对不同年龄段患者的高危筛查标准：对于≥1岁患者，伴有中轴和/或近端肌肉无力或不明原因呼吸困难的患者应进行GAA酶活性检测，16岁以下患者若CK水平超过正常上限2倍可作为附加筛查标准。我们的研究验证了高危筛查标准在中国LOPD早期诊断中的可行性和有效性，并为优化中国患者的早期识别和诊断流程提供了重要依据。
华山医院肌病团队作为牵头单位，发起中国青少年/成人SMA患者诺西那生钠疗效长期随访，以及肌电图高危筛查标准验证的多中心研究。我们的分析纳入了54名基因确诊的5q SMA患者，并长期随访他们诺西那生钠的治疗结果，在能行走组的患者中HFMSE评分从初始到第六次治疗明显提高（+4.21，p=0.005），说明了诺西那生钠在改善青少年及成人SMA患者运动功能上具有良好疗效。并且我们发现肌电图上斜方肌CMAP振幅≥1.76 mV的患者更可能有显著的运动功能改善，这可以作为评价诺西那生钠疗效的新的生物标志物。此外，我们利用长读长测序明确了其他常规诊断方法未能明确的复杂基因型SMA，为三代测序在诊断SMA的应用上提供了思路。
华山研究团队总结了初治抗SRP抗体阳性免疫介导坏死性肌病患者早期接受血浆置换及小剂量利妥昔单抗（100mgD1+500mgD2）治疗，口服小剂量（<0.75mg·kg-1·d-1）糖皮质激素阶梯减量的治疗效果。在半年随访期中，6例患者的肌酸激酶均持续下降，在治疗后第1-3个月开始出现肌力恢复（最差近端肌力徒手肌力评分增加1分）并持续改善，提示该疗法能快速缓解肌肉炎症活动，并可维持较长时间的免疫抑制作用，避免大剂量激素应用及激素减量过程中的炎症再活动，为该类患者的治疗策略选择及疗效预期提供了本中心的经验。
华山研究团队牵头全国11家中心开展了针对强直性肌营养不良I型（DM1）患者的横断面研究（NCT06101940），分析了146例患者的基因和临床特征。研究发现，我国DM1患者的患病率约为十万分之0.13，男性患者的发病年龄比女性平均提前4.8年，首发症状主要为四肢受累，并表现出较轻度的多系统受累，这与高加索人种国家的DM1患者有所不同。
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